Insulinorresistencia, lipotoxicidad, DBT2 y aterosclerosis

Escrito por guerrillamedica 28-05-2010 en General. Comentarios (0)


Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico complejo, que produce enfermedad microvascular y macrovascular. La hiperglucemia es el principal factor de riesgo de complicaciones microvasculares y el descenso de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), disminuye la incidencia de retinopatía, nefropatía y neuropatía. Por cada 1% de descenso de la HbA1c, la incidencia de complicaciones microvasculares disminuye en aproximadamente el 25-35%.

Aunque las complicaciones microvasculares son una causa importante de morbilidad, las complicaciones macrovasculares representan la causa principal de mortalidad, siendo el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular (ACV) los responsables del 80% de las muertes. En pacientes con diabetes tipo 2 sin antecedentes de infarto de miocardio, la incidencia de infarto de miocardio a los 7 años es igual o mayor que la incidencia de infarto a los 7 años en personas sin diabetes con infarto previo. Asimismo, la recidiva de complicaciones ateroscleróticas importantes en pacientes con diabetes tipo 2 con algún episodio cardiovascular previo es muy alta, alrededor del 6% por año. Estos resultados documentan que la diabetes es un equivalente cardiovascular.

Hiperglucemia y enfermedad cardiovascular

Dadas las observaciones anteriores y los resultados negativos de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT , en los que el control intenso de la glucemia no logró disminuir las complicaciones macrovasculares, es razonable preguntarse cuál es la función de la hiperglucemia en la aparición de enfermedad cardiovascular (ECV). El análisis epidemiológico del estudio UKPDS demostró que el aumento de la HbA1c se asociaba con mayor riego de infarto de miocardio y ACV. Sin embargo, el aumento del índice de riesgo fue modesto y la reducción de la HbA1c tras el tratamiento con insulina o sulfonilurea no disminuyó significativamente los infartos de miocardio o los ACV, aunque el seguimiento alejado demostró la reducción significativa de los episodios cardiovasculares ateroscleróticos.

Los resultados negativos de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT también llevaron a cuestionar el concepto de que el mejor control de la glucemia previene las complicaciones macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2, especialmente aquellos con diabetes de larga data. ¿Cómo se podría explicar, por ejemplo, que no se observe una disminución de los episodios macrovasculares en estos estudios?

1- La hipótesis subyacente no se basa sobre datos fisiopatológicos sólidos. La hiperglucemia es un factor de riego débil para ECV si se la compara con otros factores de riesgo, como la dislipidemia y la hipertensión.

2- Los participantes padecían diabetes de larga data con un episodio cardiovascular anterior o múltiples factores de riesgo para ECV.

3-  La insulina quizás no sea un buen fármaco para prevenir la ECV. La insulina se asocia con aumento de peso y la obesidad es uno de los principales factores de riesgo de ECV.

4-  La población estudiada, aunque fue grande en los estudios ACCORD y ADVANCE, fue inadecuada, dada la baja incidencia anual de complicaciones cardiovasculares (< 2% por año), para demostrar el efecto favorable del mejor control de la glucemia.

Insulina y aterosclerosis

Muchos estudios in vivo e in vitro demostraron que la insulina, especialmente en dosis altas, puede favorecer la aterogénesis. La insulina promueve la nueva lipogénesis e incrementa la síntesis de VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) hepático. La insulina es un potente factor de crecimiento, aumenta la síntesis de colágeno, estimula la proliferación de las células del músculo liso arterial y activa múltiples genes que intervienen en la inflamación.

Estudios
in vivo en perros, conejos y pollos proporcionan también evidencia de que la insulina promueve la aterogénesis.

Hay otros dos datos importantes sobre la hiperinsulinemia. En personas con tolerancia a la glucosa normal, la infusión de insulina para aumentar la insulina plasmática en ayunas de 57 a 104 pmol/l durante 3 días produjo intensa resistencia a la insulina, un factor de riesgo para ECV. Por último, el tratamiento con insulina se asocia invariablemente con aumento de peso. En un estudio, se disminuyó la HbA1c del 7,7% al 5.1%, pero se produjo un aumento de peso de 8,6 kg.

Esto es muy preocupante ya que la epidemia de diabetes actual es causada por la obesidad, importante factor de riesgo de ECV. La obesidad promueve la aterogénesis por múltiples mecanismos, como la dislipidemia y la hipertensión. El depósito de grasa en la pared arterial favorece la inflamación, que acelera la aterogénesis.

Síndorme metabólico (resistencia a la insulina)

Numerosos datos indican que la resistencia a la insulina de por sí y los componentes asociados del síndrome metabólico (resistencia a la insulina) contribuyen al desarrollo de ECV. Muchos estudios demostraron que participantes delgados con diabetes tipo 2 y participantes obesos con tolerancia a la glucosa normal son resistentes a la insulina. La diabetes tipo 2 y la obesidad son importantes factores de riesgo cardiovascular. Un hilo común que vincula a todos los componentes del síndrome metabólico es la causa celular/molecular básica de la resistencia a la insulina.
 
La hipertensión es una característica central del síndrome de resistencia a la insulina y es un factor bien demostrado de riesgo de ECV.

Los individuos con diabetes tipo 2 y obesidad padecen dislipidemia caracterizada por hipertriacilglicerolemia, disminución del colesterol HDL y partículas pequeñas y densas de LDL aterógenas, todos los cuales son factores de riesgo de ECV. El autor y otros mostraron que la hipertriacilglicerolemia, pero no la hipercolesterolemia, se asocia con resistencia a la insulina que afecta principalmente a la vía de síntesis de glucógeno. La frecuencia de hipercolesterolemia no aumenta en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, el colesterol LDL cuando está aumentado actúa sinérgicamente con otros factores de riesgo para acelerar la aterogénesis.

Para estudiar la relación entre la resistencia a la insulina y la ECV, el autor comparó personas con tolerancia normal a la glucosa que padecían enfermedad coronaria difusa con participantes con tolerancia a la glucosa normal con arterias coronarias sanas. Aquellos que sufrían enfermedad coronaria manifestaron gran resistencia a la insulina, que afectaba principalmente la vía de síntesis del glucógeno en el músculo esquelético. Mediante la tomografía por emisión de positrones, se mostró que el miocardio de personas no diabéticas con enfermedad coronaria y los pacientes con diabetes tipo 2 sin enfermedad coronaria son resistentes a la insulina.

En resumen, cada componente del síndrome metabólico se caracteriza por resistencia a la insulina que afecta la vía de síntesis del glucógeno. El autor prefiere referirse al conjunto de factores metabólicos y cardiovasculares que comprenden el síndrome ‘metabólico’ como síndrome de “resistencia a la insulina”. Se refieren así a una etiología patógena específica, más que a un conjunto difuso de factores que pueden o no estar relacionados con la misma fisiopatología de base.

La resistencia a la insulina y el síndrome de resistencia a la insulina (síndrome metabólico) son factores pronósticos de enfermedad cardiovascular

Numerosos estudios prospectivos demostraron que la resistencia a la insulina es un factor pronóstico de ECV a futuro. En el San Antonio Heart Study, la resistencia a la insulina se midió mediante el HOMA (Homeostasis model assessment) de resistencia a la insulina (HOMA-IR) en 2.564 participantes no diabéticos que fueron controlados durante 8 años. Los pacientes en el quintilo más alto de resistencia a la insulina tuvieron un aumento de ECV de aproximadamente 2,5 veces. En 3.606 participantes no diabéticos controlados durante 6,9 años en el Botnia Study, el síndrome metabólico se asoció con tres veces más riesgo de ECV. Cada componente del síndrome metabólico, así como la resistencia a la insulina (HOMA-IR) en sí, se asoció con 1,5- 2 veces mayor incidencia de ECV. Se hicieron observaciones similares en los estudios Bruneck, Verona Diabetes e Insulin Resistance Atherosclerosis. Se demostró también una fuerte relación entre HOMA-IR y el espesor de la relación íntima media carotidea, así como entre resistencia a la insulina y mayor carga de factores de riesgo cardiovascular.

El análisis de D’Agostino et al. De seis estudios prospectivos avala la función independiente de la resistencia a la insulina en la ECV. Se halló que, mediante el Framingham Cardiovascular Risk Engine, se podía explicar sólo el 69% del riesgo observado para ECV. Asimismo, en el estudio ARIC, sólo el 70% del aumento en el espesor de la íntima media carotidea se podía explicar por la dislipidemia, la hipertensión, la intolerancia a la glucosa y la obesidad. El autor postula que este riesgo inexplicado se puede atribuir a la resistencia a la insulina.

Causas moleculares del síndrome de resistencia a la insulina

Las causas moleculares de resistencia a la insulina, i.e. alteración de las señales de insulina a través de la vía de la fosfoinositol-3 cinasa con señales intactas a través de la vía proteína-cinasa activada por mitógenos, son responsables de la alteración del metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina y contribuyen a la mayor tasa de ECV en pacientes con diabetes tipo 2.

Conexión molecular entre la resistencia a la insulina y la aterosclerosis

La alteración de la activación de la IRS-1 en personas delgadas con diabetes tipo 2 y en participantes obesos sin diabetes causa un profundo defecto en el transporte y la fosforilación de la glucosa y la síntesis de glucógeno. Debido a que la óxido nítrico sintasa es activada por la misma vía de PI-3 cinasa, la producción de óxido nítrico disminuye y se produce disfunción endotelial y aterosclerosis acelerada. Esta secuencia determina la base molecular que vincula la resistencia a la insulina, la inflamación y la aterosclerosis acelerada en personas con diabetes mellitus tipo 2 y puede ser responsable del 30% de riesgo de ECV que no se puede explicar. Esta secuencia también explica porqué la resistencia a la insulina es un fuerte factor pronóstico de ECV.

Una vez que se constituye el defecto de señales de la insulina, se inicia un ciclo de retroalimentación negativa. La alteración de la utilización de la glucosa causa hiperglucemia, que estimula la secreción de insulina. Al estar alterada la vía IRS-1/PI-3 cinasa, la vía MAP cinasa es estimulada excesivamente, ya que e sensible a la insulina. En pacientes diabéticos y en obesos, la estimulación continua de la vía MAP cinasa causa proliferación del músculo liso vascular, aumento de la formación de colágeno y producción excesiva de factores de crecimiento y citocinas inflamatorias, que contribuyen a la aterosclerosis acelerada.

La hiperinsulinemia estimula la proliferación y migración de las células musculares lisas y duplica la capacidad de la angiotensina II para activar el NF-kB, una potente molécula proinflamatoria. Esto explicaría la relación entre la resistencia a la insulina, la aterogénesis y la hipertensión arterial.

Defectos genéticos y adquiridos en la transducción de señales de insulina

Para comprobar si el defecto de señales de la insulina es genético o adquirido, el autor estudió la prole con tolerancia a la glucosa normal de dos padres diabéticos. Estos niños tienen intensa resistencia a la insulina y alto riesgo de padecer diabetes.

De estas observaciones se desprende que: (1) al inicio de la evolución natural de la diabetes tipo 2 la activación de receptor de insulina es normal; (2) el límite para las señales de insulina se encuentra en IRS-1; (3) las alteraciones moleculares responsables de la resistencia a la insulina están presentes mucho antes de la aparición de diabetes manifiesta o de alteración de la tolerancia a la glucosa; (4) la insulina normalmente aumenta la MAP kinasa, pero no la PI-3 kinasa.

Sólo las tiazolidinedionas incrementan simultáneamente la vía de la PI-3 cinasa e inhiben la vía (atérogena) de la MAP cinasa. Las tiazolidinedionas también intensifican la actividad de la óxido nítrico sintasa y aumentan la producción de óxido nítrico; reducen asimismo los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad y mejoran múltiples factores de riesgo cardiovascular en participantes con diabetes tipo 2.

Lipotoxicidad, resistencia a la insulina y ECV aterosclerótica

El término “lipotoxicidad” se refiere al efecto perjudicial de la acumulación de grasa sobre el metabolismo de la glucosa.

El aumento de los NEFA en plasma altera la oxidación de la glucosa y la síntesis de glucógeno y disminuye el transporte y la fosforilación de la glucosa.

Estudios espectroscópicos de resonancia magnética demostraron que la acumulación de grasa intramiocelular e intrahepática se asocia estrechamente con resistencia a la insulina órgano-específica. Los metabolitos tóxicos intracelulares del triacilglicerol y de los NEFA causan gran resistencia a la insulina al alterar las señales de insulina y los múltiples pasos intracelulares del metabolismo de la glucosa.

En resumen, hay muchos datos que avalan el concepto de que el aumento plasmático de los NEFA y de la concentración intramiocelular de metabolitos tóxicos de los lípidos (cadenas largas de acyl CoA, diacilglicerol, ceramidas) tiene una función importante en la patogenia de la resistencia a la insulina en el músculo y el hígado.

NEFA, inflamación y aterosclerosis: el lípido olvidado

La diabetes tipo 2 y la obesidad se caracterizan por inflamación crónica leve, que contribuiría a la aterosclerosis acelerada. El aumento de actividad del inhibidor kβ (ikβ) y del factor nuclear kβ (NFkB) proporciona el mecanismo molecular responsable de la inflamación y de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2.

Los NEFA circulantes también causan inflamación y resistencia a la insulina al activar directamente los receptores de membrana del plasma, como el receptor tipo toll.

Los NEFA también estimulan la formación de colágeno, componente integral de la placa aterosclerótica.

Los NEFA plasmáticos ejercen profundos efectos sobre la función endotelial puesto que reducen la vasodilatación endotelio-dependiente y esta disfunción endotelial acelera el proceso de aterosclerosis y la resistencia a la insulina.

Adiposopatía

La adiposopatía es otra forma de lipotoxicidad mediante la producción de adipocitocinas por los adipocitos que actúan en forma paracrínica afectando el metabolismo y la función vascular. Los adipocitos en los obesos y en los pacientes con diabetes tipo 2 están infiltrados por macrófagos que producen citocinas proinflamatorias y protrombóticas (TNFα, resistina, IL-6, inhibidor 1 del activador del plasminógeno, angiotensinógeno) que estimulan la aterogénesis y causan resistencia a la insulina. Por otro lado, los adipocitos producen menor cantidad de adiponectina, una citocina antiaterógena.

¿Cuales son los enfoques terapéuticos que revierten la lipotoxicidad?

La pérdida de peso demostró ser eficaz para reducir la grasa del organismo y los análogos del péptido-1 tipo glucagón son eficaces para suprimir el apetito y lograr la disminución del peso corporal.

Tiazolidinedionas. Las tiazolidinedionas reducen la lipotoxicidad mediante las siguientes acciones: al inhibir la lipólisis reducen el NEFA plasmático; reducen los niveles de las cadenas largas de acyl CoA; redistribuyen la grasa corporal.

Las tiazolidinedionas son potentes sensibilizadores de la insulina en el músculo y en el hígado y parte de esta acción sería disminuyendo la actividad de NEFA.

Las tiazolidinedionas también mejoran la sensibilidad a la insulina en el hígado.

Disfunción mitocondrial, lipotoxicidad y tiazolidinedionas. En los casos de Resistencia a la insulina se observó disfunción mitocondrial con deterioro de la síntesis de ATP y también se observó un déficit en la expresión de diversas enzimas involucradas en el metabolismo oxidativo incluyendo el receptor activado del proliferador del peroxisoma (peroxisome proliferator activated receptor [PPAR]) γ el coactivator PGC-1, el principal regulador de la biogénesis mitocondrial.
 
La administración de pioglitazona en pacientes diabéticos aumentó la regulación de PGC-1α y de piruvato dehidrogenasa α-1 (PHDA1) y de otros genes que participan en la fosforilación oxidativa mitocondrial, reduciendo de esta forma el daño a la mitocondria. Parte de este efecto, la pioglitazona lo ejerce aumentando los valores plasmáticos de adiponectina. La adiponectina es un importante sensibilizador de la insulina en el músculo y en el hígado y posee por lo tanto muchos efectos antiaterógenos. La pioglitazona aumenta la expresión de los receptores de adiponectina y de AMP kinasa en el músculo.

Las tiazolidinedionas reducen el daño hepático en la esteatosis hepática no alcohólica con normalización de las enzimas hepáticas.

Estos fármacos también aumentan la función de las células beta del hígado a través de diversos mecanismos.

En el paciente diabético está aumentado el contenido lípido del miocardio, aspecto que contribuye a producir disfunción diastólica. Se observó también que el miocardio diabético es muy resistente a la insulina. La rosiglitazona revierte estas alteraciones.

La enfermedad coronaria representa la mayor causa de mortalidad en el paciente diabético en gran parte debida a la alteración del perfil lipídico y a la presencia de grandes concentraciones de NEFA y de metabolitos ácidos en las placas ateromatosas.

Las tiazolidinedionas también inhiben la liberación de adipocitocinas del tejido adiposo que son proinflamatorias.
 
El estudio Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events examinó los efectos de la pioglitazona en los eventos cardiovasculares de pacientes con diabetes tipo 2 y con antecedentes cardiovasculares. Si bien el criterio de valoración principal no alcanzó significación estadística, se produjo una tendencia beneficiosa en los criterios secundarios (período de tiempo hasta la muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular). Otros estudios lograron reducción significativa de los episodios cardiovasculares. Junto con estos hallazgos se observó una reducción del espesor íntima/media y del volumen de la placa coronaria.

Paradoja de las tiazolidinedionas. Durante los 12 primeros meses de tratamiento, los pacientes que reciben estos fármacos pueden aumentar entre 1 y 3 kg de peso. Paradojalmente, cuanto mayor es la ganancia de peso mayor es la reducción de la HbA1c y mayor es la mejoría de la sensibilidad a la insulina y la función de las células beta. Esto se debería a una estimulación del apetito por parte de la tiazolidinedionas.
Según esta paradoja el aumento de peso producido por estos agentes es un factor pronóstico importante de mejor control de la glucemia.